全球首个第1代和第2代EGFR-TKI一线治疗晚期NSCLC的头对头比较:LUX-Lung 7研究
2016-04-15


晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的预后较差,在铂类化疗时代的中位生存(OS)仅8个月。EGFR-TKIs靶向治疗的问世改变了这一格局。在NSCLC患者中,EGFR基因突变常见于非吸烟和腺癌,亚洲患者突变率(约50%)高于非亚洲患者(约10%)。目前国际上已上市的EGFR-TKIs有第1代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、第2代(阿法替尼)、第3代(AZD9291)。现在第1代和第2代EGFR-TKIs的适应症均为晚期NSCLC一线治疗,两者之前疗效和安全性的差异尚未定论,相关研究仍在进行中。


LUX-Lung 7研究全球首次头对头比较了第2代TKI(阿法替尼)与第1代TKI(吉非替尼)一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效与安全性,是一项全球多中心(包括中国)、前瞻性、随机、开放性IIb期临床研究。在2015年12月新加坡召开的首届ESMO-Asia会议上,首次公布了LUX-Lung 7研究的结果。


试验设计

研究对象:(1)18~75岁;(2)IIIB~IV腺癌NSCLC,EGFR突变阳性(Del19和/或L858R);(3)既往未接受过治疗;(4)体力状态ECOG评分0~1。2011年12月至2013年8月,来自13个国家64个中心的319例EGFR突变的晚期NSCLC患者纳入本次研究,其中一半以上是亚洲患者,95%以上都是IV期患者,Del19突变患者占58%,L858R突变患者占42%。


治疗分组:根据EGFR突变类型(Del19 VS.L858R)和有无脑转移按照1:1比例分层随机分为两组,一组接受每日口服阿法替尼40mg,另一组每日口服吉非替尼250mg。


研究终点:主要终点为复合终点:无进展生存期(PFS)、至治疗失败时间(TTF)和OS,次要终点包括客观有效率(ORR)、治疗反应开始和持续的时间、疾病控制时间、肿瘤体积缩小、生存质量和安全性。


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研究结果

基线资料:共有160例患者接受了阿法替尼,159例患者接受吉非替尼。除了阿法替尼组的女性比例低于吉非替尼组(56.9% VS. 66.7%),其他因素两组间分布均衡:种族(亚洲:58.8% VS. 55.3%),EGFR突变类型(Del19:57.5% VS. 58.5%)。


PFS:与吉非替尼相比,阿法替尼降低疾病进展风险27%(HR=0.73; 95% CI, 0.57–0.95; p=0.0165),两组的中位PFS分别为11.0、10.9月(未达到统计学差异水平)。治疗第18个月(27% VS. 15%)和第24个月(18% VS. 8%)时,阿法替尼的PFS率均高于吉非替尼,提示可能在后期才有一定的获益。在大多数预先定义的亚组(性别、年龄、种族和EGFR突变类型等)分析中,均显示阿法替尼PFS有相似的获益。但是,尚未观察到阿法替尼与吉非替尼在OS上达到有统计学差异水平(HR=0.87;95% CI: 0.66–1.15)。

 

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TTF:与吉非替尼组相比,阿法替尼降低治疗失败风险27%(HR=0.73; 95% CI, 0.58–0.92; p= 0.0073),中位TTF分别为13.7、11.5月(未达到统计学差异水平)。

 

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阿法替尼的客观缓解率ORR高于吉非替尼(70% VS. 56%, P=0.0083),中位缓解持续时间时间分别为10.1个月和8.4个月(未达到统计学差异水平)。


安全性:与既往研究中的安全性相似。阿法替尼的严重不良事件发生率44.4%,单从数值上看是高于吉非替尼的37.1%,虽然未达到统计学差异。阿法替尼最常见的≥3级不良事件为腹泻(11.9%)和皮疹/痤疮(9.4%),吉非替尼为ALT升高(7.5%)。两组治疗相关性停药事件发生率均为6.3%。


结论与讨论

在首次第1代与第2代TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的头对头比较中,第2代TKI阿法替尼暂时在PFS、TTF、ORR上都显示了一定的优势。但是:(1)阿法替尼的PFS只比吉非替尼多0.1个月,临床意义不大;(2)这些优势是否会带来最终的OS获益仍然未知;(3)≥3级的严重副反应发生率比较高,高达44.4%。(4)本研究仅为IIb期研究,仍有待大型三期临床研究进一步证实,为临床医生如何选择更合适的EGFR-TKI提供证据支持。


参考文献:

1.Park K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring activating EGFR mutations: results of the global, randomized, open-label, Phase IIb trial LUX-Lung 7. LBA2, oral presentation at the ESMO Asia 2015 Congress in Singapore, 18-21 December 2015.

2. Tan CS, et al. Lung Cancer. 2016;93:59-68.


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